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聚焦真人電影男主Larry Daley的兒子Nick Daley，他不情不愿地也成為了一名博物館管理員，而《博物館奇妙夜2》里的卡門拉法老又回來了，想要征服世界。
麥考爾（丹澤爾·華盛頓 Denzel Washington 飾）一直以來都過著隱姓埋名離群索居的生活，所有人都以為他已經死了，只有蘇珊（梅麗莎·里奧 Melissa Leo 飾）還和他保持著聯系。一天，蘇珊接到任務，要前往布魯塞爾調查一位CIA特工自殺的案件，之后就失去了聯系，麥考爾憑借這本能察覺到，蘇珊已經死了。 為了調查蘇珊死亡的真相，麥考爾不惜重出江湖，他和曾經的搭檔戴夫（佩德羅·帕斯卡 Pedro Pascal 飾）取得了聯系，然后得知蘇珊的死亡和他曾經的同行們有著千絲萬縷的關聯，如今他們都已經成為了自由職業殺手，而蘇珊就是他們的目標之一。所有事件的發源處就是那起特工自殺案件。