萬眾矚目的盛世婚禮卻成新娘云望舒一族的滅門血宴。宗門覆滅、親族盡屠，皆因一場精心布下的陰謀。而她心脈俱毀，浴血而逃，生死邊緣與神秘勢力“羅異閣”達成換心之契。蟄伏六十載，昔日年少天驕，今成血衣羅剎，以“曦和”之名，她云望舒誓要以仇敵之命，血祭宗門冤魂！
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故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，并設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。
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