怪物王子和恐龍公主的故事在繼續。 史萊克原以為可以和費奧娜在沼澤地過上自由散漫的生活，誰知道費奧娜的父親，變成青蛙的“遙遠王國”國王病重，史萊克和費奧娜不得不放棄自由，繼承王國。 對史萊克而言，“禍不單行”：費奧娜懷孕了，顯然他沒有做好當爸爸的準備。因為不想繼承王國，也因為即將出生的小怪物，史萊克帶著話癆驢子和穿靴子的貓，一同去找菲奧娜的遠方堂弟亞蒂，在他們的軟磨硬泡之下，懶散的亞蒂終于答應接過王位這個燙手山芋，四人開始了熱鬧非凡的回國之旅。 與此同時，在國內陪伴父母的費奧娜公主也遇上了不小的麻煩，大反派“魅力王子”糾結了一幫海盜卷土重來，陰謀篡位，費奧娜組織了一支婦女自救隊，童話中的公主、母后們悉數上場，展開了搞笑連連的正義之戰，及時趕王國的史萊克一行四人，也參加到了隊伍中，“另類”大決戰的序幕也就此拉開。
故事講述了二十年代民國初期，天災人禍兵亂持續不絕，民眾苦不堪言，更有居心叵測之徒借機作亂為惡。體內暗藏龍靈之力的小郎中楊逸因瘟疫事件卷入了上海各方勢力波云詭譎的爭斗之中，并因此結識了上海市市長莫森之女莫小渝，并與之相愛。幕后黑手，同時也是楊逸師叔身份的多同，由于其瘋狂地追求“長生”的妄想，不惜人為地散播瘟疫，以人為藥材煉制禁藥賺取暴利，而后更不惜暗殺政要，挑拔激化各方軍閥矛盾誘發戰亂，其最終目的卻是達成制造“六禍”，血祭眾生以換取個人長生的邪惡目標。
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