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在第一部《邊境殺手》電影事件發生三年后，這部續集在德克薩斯州的美墨邊境附近開幕。隨著一名恐怖分子試圖通過卡特爾販毒集團從墨西哥偷渡到美國失敗后自爆和之后在堪薩斯城發生的自殺式炸彈襲擊，美墨邊境的毒品戰爭升級，聯邦特工馬特·格拉弗（喬什·布洛林飾）與善變的亞歷杭德羅（本尼西奧·德爾·托羅飾 ）重新開始了合作。
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廉政公署根據調查，發現馬會的球賽博彩操盤手（尹子維 飾）涉嫌違法行為。在試圖調查此人的時候，此人卻遭殺手（周渝民 飾）殺害。廉署首席調查主任陸志廉（古天樂 飾）作為目擊證人受到重案組督察劉保強（張智霖 飾）的調查。在此之后，廉署和警方聯合展開行動，只不過在這一過程中，雙方彼此防備，關系微妙。根據劉保強的線人提供的信息，博彩幕后操盤手是一個被稱為華老師的神秘人物。陸志廉順藤摸瓜，逼近獵物，怎奈對方分外狡猾，被對方三番五次逃脫。在這一過程中，馬會中又有前廉署人員遇害。 為了金錢利益，人性盡失……
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