2008年金融危機下，美國內華達州昂皮爾小鎮的重要經濟支柱石膏廠倒閉，人去鎮空，這里的郵政編碼也被取消。丈夫去世后，幾乎在在昂皮爾小鎮度過了一生的弗恩（弗蘭西斯·麥克多蒙德飾）無力獨撐生活。為了將生活成本壓到最低，她將簡陋的家當搬上了改裝后的廂式貨車，開始了一邊打工、一邊西行的公路生活。她在亞馬遜流水線上、在游樂園的咖啡廳里、在國家森林公園做臨時工。一路上，她和許多廂式貨車寄居者相遇、相識，彼此幫助，并締結了友誼。
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一個女孩從昏迷中醒來，發現自己身處一間陌生旅館，周圍滿是與她一樣年輕貌美，手腳被捆綁的女孩尸體。另一方面，被妻子拋棄的安德魯正為女兒的贍養費發愁，一無所有的他選擇冒險接下神秘黑幫交付的危險工作。兩
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在第一部《邊境殺手》電影事件發生三年后，這部續集在德克薩斯州的美墨邊境附近開幕。隨著一名恐怖分子試圖通過卡特爾販毒集團從墨西哥偷渡到美國失敗后自爆和之后在堪薩斯城發生的自殺式炸彈襲擊，美墨邊境的毒品戰爭升級，聯邦特工馬特·格拉弗（喬什·布洛林飾）與善變的亞歷杭德羅（本尼西奧·德爾·托羅飾 ）重新開始了合作。
喜劇導演大地的第五部以笨伯于洛為主角的影片，也是他最后一部故事片。這回于洛是一名汽車設計師，需要把他的新發明從巴黎開到阿姆斯特丹，去參加一個國際車展。
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