教授為了證明靈魂的存在，希望用周燕病危的父親做實bbb。不愿和父親生離死別的她同意了這個瘋狂的實驗。暗戀周燕的學校保衛科長設計陷害何教授，令其遭到開除。貪婪，嫉妒與兇殺激烈交鋒，當一串神秘數字出現后，教授和他的學生踏上了探索平行世界的瘋狂之旅。
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故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，并設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。
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