卡車司機布魯斯特從他失蹤的哥哥身上接手了一項工作，那就是把一車的棺材送到一個辦葬禮的人家里。在路上他讓一對同性戀青龍城凱瑞和沃格搭便車，不過這對情侶此時正在鬧變扭，所以布魯斯特開車開得特別小心。可是在汽車導航儀的指引下，布魯斯特的車開到了一個荒郊野嶺，并且車也拋錨了，他們三個被困住了。夜幕開始降臨，車上的棺材里似乎有吸血鬼開始嗜血暴動，他們三個必須躲在車里并且要在天亮之前想辦法活下來……
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在陰森恐怖令人談之色變的幽靈森林深處，聳立著一幢巍峨莊嚴的古堡。這里的主人正是聲名顯赫的吸血鬼德古拉（亞當·桑德勒 Adam Sandler 配音）。與傳說中不同，德古拉是一個無比溫柔的好爸爸，他獨自撫養愛女梅菲絲（賽琳娜·戈麥斯 Selena Gomez 配音），為了保護女兒免遭人類的戕害，而特意修建了這座名為尖叫旅社的城堡，普通人類絕對無法接近這里。每年梅菲絲生日之際，科學怪人、狼人、木乃伊、隱形人等怪物都從世界各地趕來為小女孩慶生。在梅菲絲118歲生日之際，她渴望見識外面的世界，早有準備的德古拉設下騙局，卻意外將人類少年喬納森（安迪·薩姆伯格 Andy Samberg 配音）引入古堡。 喬納森的到來似乎為怪物世界帶來一股全新的氣息，德古拉伯爵則不得不費盡心機隱藏他是人類的真相……
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