愛麗絲（米拉·喬沃維奇 Milla Jovovich 飾）重回在東京，向安布雷拉公司復仇。后者潛藏在地球的底部，威斯克（肖恩·羅伯茨 Shawn Roberts 飾）執行著自以為是的安 全技術標準。愛麗絲闖入了禁區，直搗黃龍。而威斯克竟然不惜毀滅城市做困獸斗。最終，當他駕駛著直升機逃離時，卻被愛麗絲脅迫，情急之下，他向愛麗絲身上注入了具有對T細胞的免疫病毒，令她喪失了超能力，只能駕機飛翔荒無人煙的阿拉斯加。地球上已經177天沒有生命跡象。然而，愛麗絲卻意外發現了克萊爾（艾麗·拉特 Ali Larter 飾）。她們循著阿卡迪亞信號，回到了地獄之城，滿眼的僵尸令人觸目驚心。迎接她們的是同樣聽到信號的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 飾）的幫助下，她們向阿卡迪亞之船進發……
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遠離城市喧囂的一處住宅里，成年女子安娜·盧克（貝絲·涅斯格拉夫 Beth Riesgraf 飾）和哥哥科納德（Timothy T. McKinney 飾）。哥哥身患重病，去日無多，他擔心妹妹的將來，卻無力回天。某個夜晚，科納德在沉睡中睡去，世上只留安娜一人。因童年的一段經歷，安娜患有曠野恐懼癥，從而不愿走出家門。在哥哥葬禮當天，獨自留在家里的安娜兀自沉浸在悲傷之中。而就在此時，三名陌生男子闖進了她的房子。安娜東躲西藏，好不容易抓住機會可以逃出去，卻在臨近門口的一刻無法跨越心底的恐懼，最終束手就擒。