陳浩南（鄭伊健 飾）、山雞（陳小春 飾）、巢皮等人從少年時代起就是好友。他們無心讀書，一心向往江湖生活。終于有江湖人士大佬B收納為徒，開始闖蕩江湖。浩南在一次黑幫仇殺中大展拳腳，殺死了黑道大哥巴閉，因此與另一頭目靚坤( 吳鎮宇 飾)結下深仇。靚坤設法加害浩南，令浩南兄弟巢皮慘死，而浩南誤服藥物與山雞女友發生關系，兄弟間開始積怨。浩南心灰意冷，打算收手，怎料大佬B遭全家滅門，自己經營的店鋪被燒毀，靚坤的步步相逼令浩南忍無可忍。
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西漢宣帝時期，王夫人和淳于夫人都是后宮女醫，后二人被利用，最終一個自盡一個被問斬。淳于夫人之女淳于瑤（桑葉紅 飾）親眼看著母親和姐姐慘死，由此對王夫人的女兒王政君（袁立 飾）就此埋下了仇恨種子。十五年后，當年的兩個小女孩都長成了亭亭玉立的少女，王政君和改名為傅瑤的淳于瑤都被選為家人子，同期的家人子還有馮媛（孫茜 飾）、王昭君（白慶林 飾）、李元兒（石小群 飾）。一次偶然的機會，五人邂逅了一位老嫗，她預言說在這五個女孩中將會誕生一位皇后。從此，五個女孩心中都埋下了各自的心事……皇后寶座只有一個，誰是幸運兒？ 當年埋下的仇恨是否能夠化解？
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