日本侵略軍占領北平，“白家老號”百草廳的秘方成為日軍覬覦的對象。決心與日寇周旋到底的白家七爺白景琦（陳寶國飾），當晚就與李香秀（江珊飾）秘密轉移了秘方，卻遭到楊九紅（何賽飛飾）等人的一致反對。堅持抗日的七爺孫子白占元（佟瑞欣飾）逃往解放區參加了八路軍。七爺以商會會長的身份，將大批禁運的藥品，偷運到抗日前線和解放區。七爺身陷囹圄，李香秀多方斡旋，終判七爺無罪。終于日本投降，舉家歡騰。解放大軍開進北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合營”運動中，七爺將珍藏百年的“白家秘方”獻給了國家。然而白府卻因分割家產而人人反目，七爺目睹家中的種種不幸，立下遺囑，將財產捐獻給故宮。 由中國著名電影導演郭寶昌出任編劇和導演的《大宅門2》，不僅繼續啟用演員陣容強大的原班人馬，又增加了江珊、劉蓓、俞飛鴻、王茜、劉斌、佟瑞欣等一批實力派新生力量。在本輯中故事繼續圍繞醫藥世家白府展開。這個跟隨民族國家一起沉浮變化的大家族，忠實地反映也一同見證了清末、民國、軍閥混戰、解放等時期的歷史過程。
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上世紀80年代，失去妻子的人民警察霍建國（王太利 飾）獨自撫養女兒燕燕，在家他辛苦操勞，洗衣做飯，在外則盡職盡責，勇敢地與歹徒們做著不懈的斗爭。他是百姓們所欽佩的對象，也是女兒最為敬仰的好父親。轉眼間，燕燕（霍思燕 飾）出落成亭亭玉立的大姑娘，情竇初開的她與吊兒郎當的肖利（肖央 飾）情投意合，卻遭到父親極力的反對，父女的關系也開始緊張起來。年復一年，曾經颯爽英姿的老霍已經變成滿頭白發，走路蹣跚并且固執倔強的老頭，燕燕則在奔忙的大都市辛苦打拼，承受各種各樣的委屈，可是這對父女卻始終有著無法跨越的鴻溝與不能割舍的牽絆……
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