15世紀的歐洲某國。在跳級中被允許進入大學的神童拉法爾。他回應了周圍的期待，宣布將專攻當時最重要的神學。但是，從以前開始就熱心投入的對天文的熱情一直沒有被拋棄。 有一天，他遇到了一位名叫休伯特的神秘學者。因為觸犯了基于異端思想的禁忌而受到拷問，被關進監獄的休伯特。 他研究的是關于宇宙的沖擊性的“某個假說”——。
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資深特工伊森·亨特（湯姆·克魯斯 Tom Cruise 飾）也有百密一疏時刻，他在接收最新任務時遭到神秘組織“辛迪加”的暗算落入對方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工組成的秘密組織，此前一直被CIA視為空穴來風。在對方成員伊莎·福斯特（麗貝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 飾）的幫助下，伊森逃出生天，并及時向威廉?布萊德（杰瑞米·雷納 Jeremy Renner 飾）匯報了辛迪加確切存在的消息。然而此時布萊德的日子并不好過，他負責的IMF機構因俄羅斯核彈頭等事件遭到CIA指控并責令解散。在得知該組織密謀刺殺奧地利總統時，伊森聯系上了老搭檔班吉·鄧恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 飾）展開行動，并于謎樣女郎伊莎再度相會。 接下來的一連串事件中，辛迪加的真面目逐漸揭開，而他們也終于顯露出真實的目的……
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瓢潑大雨之夜，一名妙齡女子遭遇車禍身亡。當久利生公平（木村拓哉 飾）和麻木千佳（北川景子 飾）對肇事司機進行例行問詢時，大阪地方檢察廳難波支部檢察官雨宮舞子（松隆子 飾）意外出現在久利生的面前。原來死者和舞子正在追查的一起黑社會恐嚇事件有關，種種跡象表明，雨夜車禍背后隱藏著不為人知的秘密。執著的久利生和伙伴們前往現場勘查，結果竟和紐斯特里亞公國大使館扯上關系。由于大使館享有治外法權，所以日本的檢察系統根本無法取得對方的合作。 在此之后，久利生等人接連遭遇死亡威脅，重重疑云無法打消這個固執男子追查真相的念頭。他和伙伴們沿著一條遍布荊棘的道路奮勇前行……