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《神探狄仁杰2》由《關河疑影》、《蛇靈》和《血色江州》三個撲朔迷離、驚險離奇的故事組成。《關河疑影》發生在武周年間。契丹犯境，烽煙迭起。武則天（呂中飾）任命狄仁杰（梁冠華飾）為河北道行軍大總管，調查邊情戰事失敗原因。《蛇靈》講述蛇靈逆黨興風作浪再起波瀾，一場刺殺與保衛的 激烈較量由此拉開戰幕。《血色江州》講述江州血案不斷發生，狄仁杰與護衛李元芳（張子健飾）如何樹藤摸瓜，挖出真正為害人民的惡魔的故事。 《神探狄仁杰》系列電視劇不僅融合撲朔迷離的懸疑劇情與恐怖的視覺元素為一身，更加入了李元芳與狄如燕的愛情、狄仁杰與曾泰的師生之情、以及武則天與狄仁杰的君臣際遇等情感戲碼，使得本系列電視劇在驚險刺激的段段案件中增添了不少溫情色彩。
本劇取材于《聊齋志異》中的六個故事。《封三娘》：靈狐封三娘為百姓打抱不平進入孟家，卻發現孟家的壞名聲只是遭人陷害，于是幫助孟家脫險，收獲了自己的愛情。《阿繡》：狐女花月冒充人間女子阿繡，與劉子固糾葛，她從貪婪人間愛情滋味，到明白人間真愛，最后犧牲自己，成全了真正的阿繡與劉子固。《嬰寧》：天性愛笑的狐女嬰寧來到王子服家，為了弄清母親被王家殘害的往事，到王家遇險時，嬰寧以德報怨，贏得了所有人的尊重。《胡四相公》：胡四本是法力高強的男狐，因貪酒與富家公子張生結為摯友，他幫助張生尋得一幢美好姻緣后瀟灑離去。《長亭》：收妖人石太璞助狐族驅妖，狐族老父答應將長女長亭許配給他，卻一再反悔，石太璞不計前嫌拯救狐族，最終得以與長亭結成良緣。《恒娘》：美麗狐仙恒娘助隔壁鄰居朱氏奪回丈夫的心，智斗黃鼠狼小妾。