19年后，印第安納瓊斯博士（Harrison Ford飾）再次啟程，旨在將埃克托王國遺失的水晶骷髏頭骨歸還原地——傳說中，歸還圣物者將被賜予巨大力量。 在瓊斯的老友奧克斯發現水晶頭骨前，這一切還只是傳說。可奧克斯之后卻不知何故喪失了心智，并落入蘇聯特工隊的手中。為首的冷酷女間諜艾瑞娜（Cate Blanchett飾）深深著迷于所謂的神秘力量，她脅迫瓊斯一行人與其共同前往亞馬遜流域，找尋失落的黃金城埃克托王國。 在秘魯密林，瓊斯等人和蘇軍展開酣暢淋漓的戰斗，其間還伴隨著沼澤、食人蟻、原始土著攻擊等致命威脅，在他們歷經千難萬險，最終踏入密室的那一刻，世界上最奇異的景象出現了……
個偏隅小鎮，清早突發車禍司機逃跑，留下狼狽不堪現場。與此同時，年輕的實習醫生劉文雯在老蔡的引領下初次進入了小鎮。當晚突發意外，老蔡被打暈。治安隊隊長周飛和劉文雯一同調查。事件第二天，周飛與劉文雯在一間林中小屋找到了懷疑對象——孤僻怪異的獨居男子趙勉。周飛在追逃的過程中不慎摔傷了自己，趙勉也向深山逃去。事后當卻震驚地發現趙勉自殺于房梁上。線索斷了。事件的背后是什么陰謀，初來乍到的劉文雯能否解開這一謎團，故事正在繼續。
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