故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，并設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。
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警察林海與搜查犬“二郎”相伴多年，感情深厚，然而枯燥的訓練、工作及家人的不理解讓林海對工作產生厭倦。與此同時，幾起重大走私案懸而不破，走私團伙老大“三爺”逍遙法外。林海與二郎在追捕重要走私犯的過程中突發意外，神奇的發生了靈魂互換，無法求援的一人一狗繼續行動，遇見了獨自經營山間民宿的店主女孩沈木，貌美多情的女神Vivian、虛榮自大的游客王龐等人。“林海”與“二郎”該如何堅持他們的任務？又有多少波折，將在這間與外界隔絕的小民宿一一上演？