擁有著12個孩子的歡樂家庭——貝克家族如今也難逃歲月出的難題。隨著長女諾拉（派珀·佩拉博 Piper Perabo 飾）出嫁懷孕，孩子洛林又遠赴紐約深造，身為家長的湯姆（史蒂夫·馬丁 Steve Ma
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莎莉（梅格·瑞恩 飾）開車載哈利（比利·克里斯托 飾）前往紐約，兩人就此相識。途中二人言語相左，不歡而散，并留下經典的問題：“排除‘性’的介入，男人和女人可以成為真正的朋友么？” 五年后。兩人在機場不期而遇。此時，莎莉沉浸于新戀情的甜蜜，而哈利即將步入正式的婚姻生活。哈利告訴莎莉：“在兩人各有所愛的時候，男人和女人或許可以成為朋友，但很快他們會質疑為什么要與只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。 十年后。失戀中的莎莉再次偶遇剛剛離婚的哈利。哈利對莎莉說：“我們要成為朋友了么？你或許是我不想帶上床
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