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《無主之戰》講述了明朝中期皇帝在內閣和東廠的脅迫下不能上朝理政，以東廠太監張鯨為首的宦官集團和內閣首輔大臣王佐為首的內閣集團爭權奪勢，錦衣衛大總管趙崇禧夾在兩派中間保持中立，堅持忠于皇上，可是錦衣衛早已被兩派安插了多名內奸。一場明著發生在錦衣衛南北鎮府司之間，背地里宦官和內閣之間的爭斗開始展開。
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故事發生在明朝未年。楊獨行（楊鳴健 飾）武功蓋世，卻從不過問江湖恩怨。一日，白蓮教大師兄之弟李天仇（周國賓 飾）因故在自家沾毒酒喪命，視名聲為天大的楊獨行誓言找出投毒的真兇。他找到白蓮教二師兄劉黑虎（
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