故事緊隨著大毒梟巴勃羅·埃斯科巴的死亡之后，緝毒局將目標轉向強大的卡利集團，雖然毒品市場在美國以及其他地方的不斷壯大，出人意料的是卡利集團的領導人Gilberto Rodriguez Orejuela 宣布在6個月后放棄可卡因業務，專注于合法商業利益。而該決定在卡利集團內部引起了不同的反應。
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上海灘十里洋場，是無數人追夢的樂園……天生神力的青年馬永貞（伍允龍 飾）從家鄉來到上海謀生，在當時占有上海一半勢力范圍的老幫派斧頭幫治下謀得一份苦工，豈料因同伴竊取斧頭幫的鴉片，在后者發難之際與同住貧民區的老鐵（洪金寶 飾）將工友救下，為了追蹤那批鴉片的下落，馬永貞與上海另一半勢力范圍的主人——新近崛起的龍七（安志杰 飾）不打不相識，并因為受到斧頭幫排擠，不得不與同伴們投奔龍七。因秉持母親的教誨，馬永貞無意加入龍七的幫會，但龍七不以為意，反與之結為知交。不久，那批鴉片的真正主人——日本人為了介入上海，利用斧頭幫和龍七的矛盾欲置龍七與老鐵等人于死地，馬永貞忍無可忍，誓要復仇……