《伊薩卡》是根據美國作家威廉·薩洛揚（ William Saroyan）1943年的長篇小說《人間喜劇》（The Human Comedy）改編的，故事圍繞著居住在加州小鎮“伊薩卡”的14歲少年荷馬（Homer Macauley）展開，哥哥去歐洲作戰后，家中就剩下他來照顧媽媽、姐姐以及4歲的弟弟尤利西斯（Ulysses）。荷馬是小鎮上的自行車電報送信員，在1942年的那個春夏，他為小鎮上的居民送去了無數承載著愛、痛苦、死亡以及希望的消息，也從一個男孩成長為了男子漢。
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清平鏢局因保護陳圓圓而全軍覆沒，大當家楊六安與陳圓圓下落不明，江湖烽煙四起，楊六安一家也不得不藏身于山野，為不讓外人猜疑六安只得接受與父親的養女鎖兒成為夫妻。造化弄人，六安為救兄弟馬自騎而奪了花魁，惹上了名妓關賽賽。卻因被關賽賽逼得不敢歸家恰巧躲過崇善的滅門屠殺，鎖兒失 蹤，六安誓要手刃兇手救回鎖兒報仇血恨。不想身份暴露，被崇善一路追殺，卻又被動卷入搜尋陳圓圓的紛爭之中。鏢局雖然不在了，但陳圓圓可是自己心中的鏢，親情、誠信、愛情究竟該如何堅守…
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