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該劇改編自尼羅同名小說。 民國年間，沈之恒（高偉光 飾）作為一名天津衛的名流吸血鬼，因得罪日本人而遭暗殺，被盲人少女米嵐（歐陽娜娜 飾）和摯友司徒威漣所救。他得救后去報答米嵐，發現米嵐的家庭境況十分糟糕，于是便對米嵐更加上心。在報復暗殺主使厲英良時功虧一簣，被厲英良的日本上司撞破，并引來他們對他的身份懷疑 。厲英良和日方從此對沈之恒窮追不舍，誓要搞清沈之恒身上的秘密。
與國內目前常見的公安題材影視劇不同的是，《探長歐光慈》是眼下非常少見的懸疑、推理偵探劇。全劇通過《紅櫻桃之謎》、《電梯謀殺案》、《新娘之死》等10個獨立成章的偵破案組成，通過起伏跌宕、疑云重重的情節設置，表現了探長歐光慈和他的伙伴利用獨到而嚴謹的邏輯分析，從細節入手，抽絲剝繭揭開謎團的過程，塑造了睿智而又細心的全新公安人員形象。隨著劇情的深入，觀眾會不知不覺被編導帶入一個精心設計的迷宮，而劇中所寫案件都是發生在我們生活的中間，觀眾可以運用自己的經驗和推理判斷能力與劇中人來一番智力的大比拼，猶如進行一次驚險刺激而又妙趣橫生的智力旅行。
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山里姑娘陶九丹命運多舛，其父陶郎中給陳府小少爺治病時，遭二房游月娥陷害，被逼嫁女沖喜，為抗婚與老伴葬身火海。九丹青梅竹馬的未婚夫趙建武，為救她滾落山崖，生死不明。九丹尋找建武途中昏倒，被孫母所救并強行將她許配給傻兒子占春，她幾番逃跑不果，懷上孫家骨肉。建武為尋九丹誤入鹽幫，命運一次次陰錯陽差地將這對苦命鴛鴦分開。占春妹妹文秀則愛上建武，展開一段神女有意、襄王無情的苦戀。這時，陳府老爺陳天闊因九丹長相酷似死去的戀人蕭百合，而與她結下不解之緣。當九丹得知父母遇難真相后，往日恩人變成仇人，建武為報仇幾經生死。占春死后，陳天闊為救身陷囹圄的九丹，頂著世俗和家族的壓力，將她孤兒寡母強行迎娶進府，九丹終于有了命運的歸宿。