天叔（梁家仁 飾）、賊仔（劉德華 飾）、頭皮（梁朝偉 飾）、阿邦（黃日華 飾）、阿華（苗僑偉 飾）五個警察屬同一小組，五人工作上配合默契，屢建奇功，被稱為“金牌五虎將”。五人除了是好同事，私底下更是好兄弟。賊仔、頭皮暗地里收了天叔的小舅子——黑社會成員叛徒東（湯鎮業 飾）的黑錢，同時想拉天叔、阿邦和阿華下水。除了阿邦，其他兩人都下水了。收受黑錢的每個人都有自己的理由，天叔為了女兒能活得好點，不用再去當陪酒女；而頭皮則要送弟弟去加拿大讀書；阿華則想為妻子（藍潔瑛 飾）和兒子提供一份未來的保障；而賊仔則今朝有酒今朝醉。 阿邦雖然沒收黑錢，但伙計們都收了，他也不得不對黑社會投鼠忌器，五人因此越陷越深……
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1966年，從新加坡返回香港想忘掉過去的周慕云（梁朝偉 飾）住進東方酒店的、同他曾經熟悉的數字2046只差一號的2047號房，開始了他的賣文生涯。眼前、曾經在他身邊出現過的一個個女人（章子怡、王菲、張曼玉、劉嘉玲等 飾）經過他大腦的過影后，令他對時空產生疑惑，不但忘不了過去，一幕幕往事反而更加揮之不去。 為了與過去作更好的告別，他將生活的點點滴滴化為文字，寫下小說《2046》（說只要搭上了前往2046的列車，人們就可以找回失去的記憶）